A Forma agregada do PrP na Doença Priônica

Na doença priônica, uma forma agregada do PrP, amplamente designada como resistente à protease, denominada PrP Sc , se acumula principalmente no cérebro. Acredita-se que PrP Sc seja o principal ou único constituinte do prião.

Nenhuma diferença na estrutura primária de PrP C e PrP Sc foi detectada, sugerindo que elas diferem em sua conformação. Embora a estrutura terciária da PrP C tenha sido elucidada, a da PrP Sc não tem; no entanto, o conteúdo da folha β da PrP Sc é alto, enquanto que o da PrP C é baixo . A conclusão de que alguma forma de PrP é o constituinte essencial, talvez apenas, do agente infeccioso é baseada em evidências bioquímicas e genéticas convincentes.

A descoberta de que camundongos knockout PrP (Prnp o / o ) foram completamente protegidos contra a doença de tremor epizoótico e falharam em propagar prions e que a introdução de transgenes Prnp murinos nestes camundongos restaurou a suscetibilidade a prions. hipótese apenas de proteína

 

Dentro da estrutura da proteína única hipótese, o “modelo de redobragem” propõe que a PrP C desdobra em certa medida e redobra sob a influência de uma PrP Sc molécula e que uma barreira de energia de activação separa os dois estados. O “modelo de nucleação” propõe que a PrP C esteja em equilíbrio com a PrP Sc (ou um precursor da mesma) e que a PrP Sc seja apenas estável quando forma um multimer.

Uma vez que tal multímero ou semente esteja presente, a adição de monômero se dá rapidamente. “Quebra” de agregados deve ser postulado para explicar o aumento exponencial de PrP Scdurante a infecção. Conversão in vitro da PrP C a uma PrP Sc -like produto foi conseguido por incubação de 35 S-marcado PrP C com PrP Sc.

Os resultados mostraram o aparecimento de um produto radioactivo parcialmente resistente às proteases que, após tratamento com protease, tinha a mobilidade dos doentes tratados com protease autêntica PrP Sc. Esta conversão in vitro exibiu a “especificidade de espécie” e especificidade de estirpe observada in vivo.

No entanto, porque o rendimento foi inferior ao estequiométrico em relação à PrP Scusado como semente, não foi possível determinar se houve um aumento na infecciosidade. Talvez o procedimento de “amplificação cíclica” recentemente relatado leve a esse objetivo.

Modelos para a conversão conformacional de PrP (PrPC) para a forma agregada de PrP (PrPSc) resistente a proteases.  Um modelo de redobramento.  A mudança conformacional é cineticamente controlada;  Uma barreira de energia de alta ativação impede a conversão espontânea em taxas detectáveis.

A interação com a PrPSc introduzida exogenamente faz com que a PrPC sofra uma alteração conformacional induzida para produzir PrPSc.  Esta reação pode ser facilitada por uma enzima ou acompanhante.  Com certas mutações no PrPC, a conversão espontânea para PrPSc pode ser rara, explicando por que a síndrome familiar de Creutzfeldt-Jakob (CJD) ou a síndrome de Gerstmann-Sträussler-Scheinker surge espontaneamente, embora tardiamente na vida.  A CJD esporádica é extremamente rara (ocorre em ∼1 de 1 milhão de pessoas / ano) e leva à conversão espontânea de PrPC em PrPSc.

Doença de Prion:

Modelo de semeadura.  PrPC e PrPSc (ou uma molécula semelhante a PrPSc,  símbolos de luz) estão em equilíbrio, com o PrPC fortemente favorecido.  O PrPSc é estabilizado apenas quando adiciona uma semente semelhante a um cristal ou um agregado de PrPSc (símbolo escuro).

Embora a formação de sementes seja rara, uma vez que uma semente esteja presente, a adição de monômero ocorre rapidamente.

Para explicar as taxas de conversão exponenciais, os agregados devem ser continuamente fragmentados, gerando superfícies crescentes para a criação

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